国家自然科学基金重大重点项目

近年来，我校作为项目牵头单位承担了国家自然科学基金重大重点项目7项，立项总经费达2277万元，这些项目为解决中医药学科关键基础科研问题提供了重要的理论指导和技术支持。项目在执行过程中，科技处积极协助处理项目管理工作，通过科研人员的通力合作，6个结题项目全部通过基金委组织的的专家验收，并在基础研究方面取得了显著的科研成果，为后续的项目验收奠定了良好的基础。

项目名称：APA调控ILCs功能与炎性肠病的研究

项目负责人：徐安龙

成果介绍：

固有淋巴细胞（ILCs）及巨噬细胞（Mø）的转录后修饰影响肠道免疫微环境形成及炎症性肠病（IBD）和转移性恶性结直肠癌（CRC）发生发展的机制尚缺乏系统的研究。本项目通过系统生物学、表观遗传学和分子免疫学等研究手段，揭示了ILC 及Mø 分化过程中APA 及m6A 这两种重要的转录后修饰方式的变化及调控规律，鉴定了数个参与IBD 及CRC 发生发展的RNA 结合蛋白，为从转录后修饰的角度，理解肠道免疫微环境的形成并揭示肠道相关疾病的发生发展提供了新的思路。

项目执行期内完成研究既定目标，并取得以下成果：

1. 围绕揭示APA 的加工规律及3’加工蛋白机器的工作机制这一研究目标，阐明了U1 snRNP 剪接复合体对3’末端加工机器的调控进而影响靶基因APA 加工的规律（图1）；

2. 发现了m6A 修饰阅读蛋白YTHDC1 通过结合到近端APA 位点附件抑制APA 加工蛋白的识别，促进全基因组范围内转录本3’UTR 增长；

3. 挖掘了核心3’加工因子CPSF6 的相分离事件，加深了结直肠癌细胞中mRNA 加工事件与肠癌发生发展的认知；

4. 围绕揭示APA 和m6A 这两种重要的转录后RNA 加工方式，对ILCs 分化发育和Mø 发挥功能，及在免疫稳态及肠想疾病发生发展中的重要调控功能这一研究目标，我们鉴定了参与机体免疫稳态维持与调控的重要RNA 结合蛋白CPSF6 及WTAP，还发现了参与CRC 及IBD 发生发展的新型RNA 结合蛋白RALY 及ZNFX1，为相关疾病的诊断和治疗提供了新的药筛靶点。

5. 发掘了新的促进CRC 发展的RNA 结合蛋白RALY，为治疗转移性CRC 提供了新的潜在治疗靶点；

6. 发现了针对病毒感染过程中APA 和m6A 等转录后修饰方式对巨噬细胞抗病毒感染天然免疫应答的调控机制；

7. 成功采用中药活性成分滨蒿内酯开发细菌性炎症性肠病的治疗策略

本项目在研期间共发表高水平SCI论文5 篇，申请发明专利3 项。