我校李晓骄阳教授团队和刘闰平教授团队合作攻关，在中药猪胆主要成分防治胆汁淤积性肝纤维化的机制研究方面取得进展。研究成果以“猪去氧胆酸通过促进m6A调控的新型抗纤维化靶点ETV4的表达改善胆汁淤积性肝纤维化（Hyodeoxycholic acid ameliorates cholestatic liver fibrosis by facilitating m6A-regulated expression of a novel anti-fibrotic target ETV4）”为题，于2月4日在线发表于 Journal of Hepatology  杂志（中科院分区胃肠肝病学1区TOP顶刊）。

北京中医药大学博士研究生薛晓勇为第一作者，刘闰平教授、李晓骄阳教授为文章通讯作者，北京中医药大学为第一且唯一通讯单位，研究得到国家自然科学优秀青年基金项目、国家重点研发计划、国家高层次人才特殊支持计划青年拔尖人才项目等资助，实验的开展得到了生命科学学院、中药学院和北京中医药研究院校级科研平台的大力支持。

中药猪胆具有清热、润燥、解毒的功效，常用于热病燥渴，大便秘结，黄疸等病症，在历代本草著作中多有记载。猪脱氧胆酸（Hyodeoxycholic acid，HDCA）是中药猪胆的主要活性成分之一。HDCA已被证实具有降低胆固醇、改善糖稳态和代谢功能障碍相关脂肪性肝病的功效，但HDCA在胆汁淤积性肝病中的作用及其潜在机制尚不明确。两个研究团队多年通力合作，通过测定胆汁淤积性患者和不同胆汁淤积性小鼠模型中不同胆汁酸的含量，发现HDCA在胆汁淤积性患者和小鼠中含量明显降低。对胆汁淤积的小鼠补充HDCA后可以显著改善其胆汁淤积性肝损伤的症状。进一步机制研究发现，HDCA主要通过增加胆管细胞中的ETS变体转录因子4（ETV4）的表达，促进基质金属蛋白酶9（MMP9）的转录以降解沉积的细胞外基质，实现改善胆汁淤积性肝纤维化损伤的作用。而ETV4的缺失不仅可以加重胆汁淤积性肝纤维化程度，还将使HDCA丧失保护性作用。进一步深入研究表明，HDCA增加胆管细胞中ETV4的表达主要是通过促进ETV4的N6-腺苷酸甲基化（m6A）修饰实现的。HDCA进入的胆管细胞后，促进甲基转移酶样3（METTL3）、Wilms的肿瘤1相关蛋白（WTAP）等m6A关键蛋白的表达，帮助ETV4的mRNA完成m6A修饰，进而招募胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1（IG2BP1）结合到ETV4的mRNA上，竞争性结合胞质多聚腺苷酸结合蛋白1（PABPC1）的同时，抑制了ETV4的脱腺苷酸化和降解。同时，一部分未降解的ETV4被储存在P小体中，导致参与翻译的ETV4增加以促进其翻译过程。

图 HDCA改善胆汁淤积性肝纤维化的机制模式图

该研究发现了一个新的胆汁淤积性肝纤维化的特异性治疗靶点ETV4，并发现中药猪胆主要成分HDCA可以通过促进m6A依赖性的ETV4蛋白表达来延缓纤维化进程。从中医药层面为胆汁淤积性肝病的治疗提供了新的候选药物和潜在靶标。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.01.020

Journal of Hepatology（ISSN: 0168-8278，eISSN：1600-0641），创刊于1985年，由荷兰Elsevier BV出版社以月刊形式发行，出版肝病领域相关的临床和基础研究文章，为目前胃肠肝病学1区TOP顶刊。