国家自然科学基金重大重点项目

近年来，我校作为项目牵头单位承担了国家自然科学基金重大重点项目7项，立项总经费达2277万元，这些项目为解决中医药学科关键基础科研问题提供了重要的理论指导和技术支持。项目在执行过程中，科技处积极协助处理项目管理工作，通过科研人员的通力合作，6个结题项目全部通过基金委组织的的专家验收，并在基础研究方面取得了显著的科研成果，为后续的项目验收奠定了良好的基础。

项目名称：Ezrin-ACAP4-ARF6信号轴应答肿瘤转移前微环境的效应机制研究

项目负责人：丁霞

成果介绍：

肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征，肿瘤转移前微环境的形成是肿瘤转移的重要环节。该项目以乳腺癌和肝癌为研究对象开展了Ezrin-ACAP4-ARF6信号轴应答肿瘤转移前微环境的效应机制研究，验证了CCL18、IL-6是肿瘤转移前微环境的重要成分，具有促进乳腺癌、肝癌转移的重要作用。同时，系统描绘了Ezrin-ACAP4-ARF6信号轴在应答CCL18介导肿瘤转移中的时空动力学变化及单分子行为特征，并阐明了Ezrin、ACAP4定位及ARF6-GTPase活性改变对细胞骨架及细胞质膜动态性调控，进而影响肿瘤细胞迁移能力的分子机制。随后，在临床水平验证了Ezrin-ACAP4-ARF6信号轴活化与乳腺癌转移的相关性，为临床的精准诊治提供了依据与策略。

基于上述研究内容，该项目创新性地揭示了Ezrin、ACAP4的磷酸化与乙酰化修饰的动态交流在CCL18介导肿瘤细胞转移中的重要作用，描绘了Ezrin-ACAP4-ARF6的单分子行为特征及其调控上皮细胞极性与迁移运动的时空图谱，并搭建了“细胞-类器官-动物”多模式药物筛选平台，筛选出Syntelin、雷公藤红素等具有抗肿瘤转移效应的小分子化合物及中药单体，为靶向先导化合物的临床转化研究提供了依据与技术支撑。依托该项目，团队先后在Journal of Molecular Cell Biology、Journal of Biological Chemistry等杂志发表学术论文14篇，获批国家发明专利2项、软件著作权2项，并连续三年应美国细胞生物学会邀请组织了中国肿瘤细胞生物学专场会议，极大地推进了国际交流与合作。项目骨干成员刘行博士获“国家自然科学基金优秀青年科学基金项目”资助，骨干成员王婧博士入选中华中医药学会“青年人才托举工程”项目。

通过该项目的实施，团队系统揭示了Ezrin-ACAP4-ARF6的功能本质及微环境炎症介质如何通过调控Ezrin-ACAP4-ARF6蛋白质的共价修饰介导肿瘤细胞可塑性改变的分子作用机制，并筛选出具有抗肿瘤转移效应的小分子化合物及中药单体，为肿瘤转移早期精准干预节点与方案的制定奠定了基础，研究成果的临床转化将为降低恶性肿瘤转移率、提高肿瘤患者生存质量、改善患者预后提供新的策略。